Entwicklung neuer Instrumente zur Krebsbekämpfung

Jahrzehntelang bestand die medizinische Krebsbehandlung im Allgemeinen aus Chemotherapie, Bestrahlung oder Operation, allein oder in Kombination. Aber die Dinge ändern sich schnell. Heutzutage stehen neue Ansätze wie Immuntherapien und zielgerichtete Therapien zur Verfügung, viele weitere befinden sich in Forschung und Entwicklung. In vielen Fällen sind die neuen Behandlungen wirksamer und haben weniger Nebenwirkungen.

„Es ist eine aufregende Zeit für die Krebsforschung und Krebsentdeckung“, sagte Colin Duckett, PhD, Professor für Pathologie, Interimsvorsitzender der Abteilung für Pharmakologie und Krebsbiologie und Prodekan für Grundlagenwissenschaften.

„Wir treten in eine Ära ein, in der wir über eine Reihe neuer Instrumente verfügen, mit denen wir Krebs behandeln können.“ – Colin Duckett, PhD

Forscher am Duke Cancer Institute (DCI) und an der gesamten School of Medicine helfen bei der Entwicklung dieser neuen Werkzeuge, gestützt auf das Wissen und die Erfahrung von Experten aus einem breiten Spektrum von Disziplinen.

Tatsächlich war die Krebsforschung bei DCI schon immer ein teambasiertes Unterfangen.

„DCI wurde vor einem Jahrzehnt speziell gegründet, um Barrieren zwischen Disziplinen abzubauen und gemeinsame Forschung und multidisziplinäre Interaktion zu fördern“, sagte DCI-Geschäftsführer Michael Kastan, MD, PhD, William und Jane Shingleton Distinguished Professor für Pharmakologie und Krebsbiologie.

Die Duke Science and Technology (DST)-Initiative, deren Ziel es ist, gemeinsame Forschung zur Lösung einiger der drängendsten Probleme der Welt, darunter Krebs, anzustoßen und zu unterstützen, heizt das Feuer zusätzlich an.

Obwohl die neuen Instrumente vielfältig sind, stellen sie alle Fortschritte in der personalisierten Krebsmedizin dar. Gezielte Behandlungen werden basierend auf der genetischen Signatur des Tumors eines Patienten ausgewählt. Einige Immuntherapien gehen mit der Personalisierung noch einen Schritt weiter, indem sie die eigenen Immunzellen eines Patienten manipulieren, um eine Behandlung nur für diese Person zu entwickeln.

Um die Behandlungen auf die Patienten abzustimmen, hat das multidisziplinäre Duke Molecular Tumor Board unter der Leitung vonJohn Strickler, MD, HS'11, UndMatthew McKinney, MD'06,HS'06-'09, HS'10-'13, hilft Anbietern dabei, bewährte Verfahren, neu zugelassene Behandlungen oder klinische Studien für fortgeschrittene Krebspatienten auf der Grundlage der genetischen Sequenzierung ihrer Tumoren zu identifizieren.

„In der Präzisionskrebsmedizin – der richtigen Therapie für den richtigen Patienten zur richtigen Zeit – kommen all diese Dinge zusammen, die gezielten Therapien, die Immuntherapie, sogar die Standardchemotherapie, all das ist Teil der Präzisionskrebsmedizin.“ – Michael Kastan, MD, PhD

Ziel der Immuntherapie ist es, die Kraft des Immunsystems zur Krebsbekämpfung zu nutzen. Das kann bedeuten, das Immunsystem zu aktivieren, erschöpfte Immunzellen mit Energie zu versorgen oder den Immunzellen dabei zu helfen, Krebszellen zu finden, indem sie sie dorthin leiten oder indem sie die „guten Kerle“ des Krebses entfernen.

Das Duke's Center for Cancer Immunotherapy unterstützt diese Bemühungen, indem es vielversprechende grundlegende wissenschaftliche Entdeckungen identifiziert und Teams aufbaut, um diese Ideen in Behandlungen umzusetzen.

„Es gibt hier so viele erstklassige Grundlagenforscher, die Entdeckungen machen …“ – Scott Antonia, MD, PhD

„...Entdeckungen, die möglicherweise in immuntherapeutische Strategien übertragbar sind“, sagte Scott Antonia, MD, PhD, Professor für Medizin und Gründungsdirektor des Zentrums. „Das ist es, was mich motiviert hat, zu Duke zu kommen, denn die großartige Gelegenheit, mit Grundlagenwissenschaftlern zusammenzuarbeiten, um neue Immuntherapeutika zu entwickeln und sie in die Klinik zu bringen.“

Antonia glaubt, dass die Immuntherapie das Potenzial hat, die Krebsbehandlung zu revolutionieren, aber es bleibt noch viel zu tun, um ihr Versprechen zu verwirklichen. „Der Beweis des Prinzips ist da“, sagte er, „aber immer noch genießt nur ein relativ kleiner Teil der Menschen ein langfristiges Überleben. Wenn wir immuntherapeutische Ansätze verfeinern können, ist das unsere beste Chance.“

Zu den aufregendsten Immuntherapie-Arbeiten, die das Zentrum ermöglicht, gehört die Entfernung der eigenen T-Zellen (eine Art Lymphozyten) eines Patienten, deren Manipulation im Labor, um sie wirksamer gegen Tumore zu machen, und die anschließende Rückinjektion in den Patienten.

T-Zellen können im Labor auf verschiedene Weise manipuliert werden. Bei einem Ansatz, der als CAR-T-Zelltherapie bezeichnet wird, werden den T-Zellen synthetische Antikörperfragmente hinzugefügt, die an den Tumor des Patienten binden und so die T-Zellen effektiv direkt zu den Tumorzellen leiten.

Bei einem anderen Ansatz, der adoptiven Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), wird die Teilmenge der T-Zellen eines Patienten, die es bereits geschafft hat, ihren Weg in den Tumor zu finden, extrahiert und dann zu einer großen Zahl vermehrt, bevor sie dem Patienten zurückgegeben werden. Antonia und seine Kollegen haben kürzlich eine Arbeit veröffentlicht, die die Wirksamkeit der TIL-Expansion bei Lungenkrebs demonstriert. „Wir führen derzeit die vorbereitenden Arbeiten zur Entwicklung klinischer Studien durch, bei denen dieser Ansatz bei Hirntumoren zum Einsatz kommt, und wir beabsichtigen, ihn auch auf viele andere Krebsarten auszuweiten“, sagte er.

Antonia weist darauf hin, dass Innovationen in der CAR-T-Zelltherapie und TIL-Therapie bei Duke durch die Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern in einer Reihe von Disziplinen, darunter Antikörperexperten wie …, möglich sindBarton Haynes, MD, HS'73-'75, der Frederic M. Hanes Professor für Medizin, und Wilton Williams, PhD, außerordentlicher Professor für Medizin und Chirurgie, am Duke Human Vaccine Institute, und biomedizinische Ingenieure wie Charles Gersbach, PhD, der John W. Strohbehn Distinguished Professor für Biomedizinische Technik am die Pratt School of Engineering.

Darüber hinaus erfordern klinische Studien für diese Art von Zelltherapien spezielle Einrichtungen zur Entwicklung oder Erweiterung der Zellen, die vom Duke's Marcus Center for Cellular Cures unter der Leitung von Joanne Kurtzberg, MD, dem Jerome S. Harris Distinguished Professor of Pediatrics und Beth bereitgestellt werden Shaz, MD, MBA, Professor für Pathologie: „Es war eine sehr produktive Zusammenarbeit, die zeigt, wie einzigartig Duke bei der Entwicklung immuntherapeutischer Strategien ist“, sagte Antonia.

Gezielte Therapien nutzen die Schwachstelle eines Tumors aus: zum Beispiel eine genetische Mutation. Der Vorteil besteht darin, dass die Behandlung nur Krebszellen und keine gesunden Zellen abtötet. Voraussetzung ist die Kenntnis der Genetik und Biologie des jeweiligen Tumors, keine einfache Aufgabe.

Trudy Oliver, PhD'05, der als Duke Science and Technology Scholar an die Fakultät für Pharmakologie und Krebsbiologie kam, erforscht die Krebsentstehung und die Biologie von Tumorsubtypen, insbesondere Plattenepithelkarzinom und kleinzelligem Lungenkrebs.

„Selbst bei kleinzelligem Lungenkrebs gibt es Untergruppen, die sich unterschiedlich verhalten“, sagte sie. Einige der von ihr identifizierten Behandlungen befinden sich in klinischen Studien

„Unsere Arbeit legt nahe, dass man einen Unterschied im Ergebnis erzielen kann, wenn man die Therapie auf diese Teilgruppen zuschneidet.“ – Trudy Oliver, PhD'05

Einige der von ihr identifizierten Behandlungen befinden sich in klinischen Studien.

Sandeep Dave, MD, Wellcome Distinguished Professor of Medicine, leitet ein ehrgeiziges Projekt zur Analyse der Genomik von mehr als 100 verschiedenen Arten von Blutkrebs. Sein Projekt wird die Diagnose von Blutkrebs optimieren und potenzielle Therapieziele aufdecken.

„Alle Krebsarten entstehen durch genetische Veränderungen, die es dem Krebs ermöglichen, auf Kosten des Wirts zu überleben und zu gedeihen“, sagte er. „Diese genetischen Veränderungen sind ein zweischneidiges Schwert – sie ermöglichen das Wachstum dieser Krebszellen, bringen aber andererseits auch spezifische Schwachstellen mit sich, die wir potenziell ausnutzen können.“

Dave sagte, sein Hintergrund in Informatik, Genetik und Onkologie habe ihm bei der Konzeption des Projekts geholfen, das riesige Datensätze verwendet.

„Wir haben die schwere Arbeit in Bezug auf die Werkzeugentwicklung und Methodik geleistet, die reif ist, auf jede andere Krebsart angewendet zu werden.“ – Sandeep Dave, MD

Krebsdisparitäten werden durch ein komplexes Zusammenspiel von Elementen verursacht, darunter Zugang zu Gesundheitsversorgung und anderen Ressourcen, institutionelle Barrieren, struktureller Rassismus und Biologie, wie etwa abstammungsbedingte Genetik. Beispielsweise tragen einige genetisch-biologische Faktoren und soziale Elemente zu Ungleichheiten bei vielen Krebsarten bei.

„Die Krebsbehandlung nähert sich diesem personalisierten Bereich an, in dem Patienten nicht mehr mit einem einheitlichen Paradigma behandelt werden.“ – Tammara Watts, MD, PhD

„Es wird immer offensichtlicher, dass es Unterschiede im Ergebnis in Bezug auf Rasse und ethnische Zugehörigkeit gibt“, sagte Tammara Watts, MD, PhD, außerordentliche Professorin für Kopf- und Halschirurgie und Kommunikationswissenschaften und stellvertretende Direktorin für Gerechtigkeit, Vielfalt und Inklusion am DCI . „Die sehr weit gefasste Hypothese ist, dass es genetische abstammungsbedingte Veränderungen gibt, die eine entscheidende Rolle bei den unterschiedlichen klinischen Ergebnissen spielen könnten, die wir jeden Tag bei unseren Krebspatienten sehen.“

Beispielsweise haben selbst identifizierte weiße Patienten mit Kehlkopfkrebs im Zusammenhang mit dem humanen Papillomavirus (HPV) bessere Ergebnisse als selbst identifizierte schwarze Patienten, selbst wenn Elemente wie Zugang zur Gesundheitsversorgung, Bildung und sozioökonomischer Status berücksichtigt werden.

Watts arbeitet mit Bioinformatik-Experten am DCI zusammen, um signifikante Unterschiede in der Genexpression zwischen den beiden Gruppen zu identifizieren.

„Ich versuche, Unterschiede herauszuarbeiten, die sich aufgrund ihrer Rasse und ethnischen Zugehörigkeit auf benachteiligte Patienten auswirken können“, sagte sie. „Aber es könnten sich Unterschiede ergeben, die für die Entwicklung gezielter Behandlungen für eine breite Patientengruppe nützlich sein könnten.“

Denn eine gezielte Behandlung einer bestimmten genetischen Ausprägung, die möglicherweise häufiger bei Schwarzen auftritt, würde allen Patienten mit dieser Ausprägung helfen, unabhängig von Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit.

Watts ist bei weitem nicht der Einzige, der am DCI Krebsdisparitätsforschung betreibt. Tomi Akinyemiju, PhD, außerordentlicher Professor für Bevölkerungsgesundheitswissenschaften, nutzt die Epidemiologie, um sowohl biologische Faktoren als auch soziale Elemente zu untersuchen, die zu Ungleichheiten bei vielen Krebsarten beitragen.

Jennifer Freedman, PhD, außerordentliche Professorin für Medizin,Daniel George, MD'92 , Professor für Medizin, und Steven Patierno, PhD, Professor für Medizin und stellvertretender Direktor des DCI, untersuchen die molekularen Grundlagen dafür, warum Prostata-, Brust- und Lungenkrebs bei Patienten, die sich selbst als Schwarze identifizieren, tendenziell aggressiver und tödlicher sind. Patierno, der seit mehr als 20 Jahren landesweit führend in der Krebsdisparitätsforschung ist, leitet das Duke Cancer Disparities SPORE (Specialized Program of Research Excellence), das vom National Cancer Institute finanziert wird. Das SPORE-Stipendium unterstützt diese Forscher sowie andere DCI-Teams, die an Brust-, Lungen-, Magen- sowie Kopf- und Halskrebs arbeiten.

„Was mich beeindruckt, ist, dass [die Erforschung von Krebsdisparitäten] innerhalb des DCI eine hohe Priorität genießt“, sagte Watts, der 2019 der Fakultät beitrat. „Diese Gruppen engagieren sich aktiv, arbeiten zusammen und stellen die Fragen, die Veränderungen vorantreiben werden.“ Patienten mit schlechteren Ergebnissen, die mit der Abstammung zusammenhängen.“

Noch besser als eine Krebsheilung ist es, Krebs ganz zu vermeiden.

Am DCI sind Meira Epplein, PhD, außerordentliche Professorin für Bevölkerungsgesundheitswissenschaften undKatherine Garman, MD'02, MHS'02, HS'02-'06, HS'09 , außerordentlicher Professor für Medizin, wollen die Häufigkeit von Magenkrebs verringern, indem sie die Erkennung und Behandlung des Bakteriums Helicobacter pylori verbessern, das eine Kaskade auslösen kann, die zu Magenkrebs führt. Epplein und Garman, die ebenfalls durch das Duke Cancer Disparities SPORE-Stipendium finanziert werden, hoffen, dass ihre Arbeit die Ungleichheiten verringern wird, da sowohl H. pylori-Infektionen als auch Magenkrebs bei Afroamerikanern häufiger vorkommen als bei Weißen.

Wenn die Vorbeugung von Krebs nicht erfolgreich ist, besteht die nächstbeste Möglichkeit darin, ihn frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Ein relativ neues Konzept in der Krebsbehandlung ist das „Abfangen“, das bedeutet, den Krebs genau dann oder sogar kurz vor seinem Ausbruch zu erkennen.

„Es geht darum, zu verhindern, dass es zu einer vollständigen Bösartigkeit kommt“, sagte Patierno. „Mit anderen Worten: Verhindern Sie, dass der Krebs seine eigene Ziellinie überschreitet.“

Patierno stellt sich eine Zukunft vor, in der Patienten mit Krebsvorstufen oder Krebs im Frühstadium eine Pille einnehmen könnten, um die Krebsentstehung zu stoppen, ohne Zellen abzutöten – mit anderen Worten, eine nicht zytotoxische Behandlung im Gegensatz zur Standard-Chemotherapie.

„Wir wissen, dass es da ist, aber wir werden es nicht vergiften, verbrennen oder herausschneiden, weil das alles Nebenwirkungen hat. Wir werden einen nicht-zytotoxischen Weg finden, um das Fortschreiten des Virus zu verhindern. Das ist das Ziel.“ .“-Steven Patierno, PhD

Lesen Sie, wie Alumni in der Krebsforschung und -versorgung einen Unterschied machen:

Den Status Quo ändern: Lori Pierce MD'85

Den ganzen Menschen behandeln: Arif Kamal, MD, HS'12, MHS'15

Den Samen des Krebswachstums gezielt angreifen: Eugenie S. Kleinerman, MD'75, HS'75

Eine Entdeckung, die aus dem Nichts kommt: Bill Kaelin, BS'79, MD'82

Die Geschichte wurde ursprünglich in DukeMed Alumni News, Herbst 2022, veröffentlicht.

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